Доктор в сети

Хронические демиелинизирующие полиневропатии образуют отдельную группу, которая ставит перед врачами особые проблемы в плане диагностики и лечения. Из-за длительного течения болезни и непредсказуемой реакции на известные виды терапии больные этой группы обычно направляются в специализированные центры, где в последнее десятилетие они стали предметом интенсивного изучения.
Наследственные демиелинизирующие невропатии еще будут обсуждаться на страницах моего блога, но они включены в эту рубрику из-за трудностей, возникающих иногда в клинической практике при дифференциальной диагностике наследственных и приобретенных форм. Демиелинизирующие невропатии при парапротеинемии обсуждаются также в разделе, посвященном невропатиям при системных заболеваниях, а включение их в данную рубрику связано с тем, что они требуют специального распознавания и лечения. У всех больных хроническими демиелинизирующими полиневропатиями отмечаются диагностические особенности прогрессирующей невропатии с вовлечением в процесс всех конечностей, электродиагностические исследования выявляют замедление скорости проведения, и при биопсии нерва обнаруживаются признаки сегментарной демиелинизации и ремиелинизации, приводящие обычно к образованию «луковичных головок» (концентрической пролиферации отростков шванновских клеток вокруг миелинизированных аксонов). Дифференциальная диагностика между наследственными и приобретенными формами важна для прогноза генетической консультации и планирования рациональной терапии.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ХРОНИЧЕСКИЕ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ПОЛИНЕВРОПАТИИ

Демиелинизирующие формы наследственной невральной амиотрофии (болезнь Шарко—Мари—Тута, гипертрофическая перонеальная мышечная атрофия, наследственная моторно-сенсорная невропатия, тип I)

Шарко и Мари (1886) во Франции и Тут (1886) в Англии представили первые систематические описания медленно прогрессирующего наследственного заболевания, характеризующегося атрофией и периферическим парезом истинных мышц стоп и мышц, иннервируемых икроножным нервом. С внедрением в практику исследований скорости проведения по двигательным нервам в некоторых случаях заболевания было отмечено выраженное замедление скорости проведения по стволам периферических нервов. Но, по данным других исследований, скорость проведения оказывалась нормальной или была вблизи границ нормы. Эти противоречия были устранены, когда Dyck и Lambert (1968) установили, что результаты исследований скорости проведения позволяют разделить клинически однородную группу на два основных типа — гипертрофический или демиелинизирующий тип, получивший впоследствии наименование наследственной моторно-сенсорной невропатии типа I (HMCH I), при котором значительное замедление скорости проведения сочетается с выявляемыми при биопсии нерва образованиями в виде «луковичных головок», и нейрональный тип (НМСН II), при котором скорость проведения не изменена или находится вблизи границ нормы, а биопсия нерва выявляет только аксонную дегенерацию. Здесь мы, обсудим первый из указанных типов.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Типично появление клинических симптомов в первое десятилетие жизни, в отличие от нейрональной формы, при которой симптомы часто появляются в среднем возрасте. Первой жалобой больных является указание на слабость во время ходьбы. Двигательная недостаточность проявляется симметрично. Выраженная слабость и атрофии обнаруживаются в коротком разгибателе большого пальца и других истинных мышцах стопы, а также в тыльной группе мышц. По сравнению с подошвенным сгибанием подошвенное разгибание страдает умеренно, а значительную слабость при сгибании и разгибании в коленном суставе удается выявить только на поздних стадиях течения болезни. Характерно отсутствие ахилловых рефлексов, а коленные рефлексы или отсутствуют, или в значительной степени снижены. Вовлечение в патологический процесс верхних конечностей обычно ограничивается слабостью и атрофией мышц кисти, степень которых не соотносится с выраженностью поражения нижних конечностей. В редких случаях у больных отмечается слабость мышц лопатки (лопаточно-перонеальная форма), у некоторых наблюдается слабость при сгибании шеи, и у ряда больных выявляется кифосколиоз.
Обычно имеют место и нарушения чувствительности, но они редко носят выраженный характер и в типичных случаях проявляются снижением чувствительности к легким тактильным прикосновениям, а также снижением вибрационной и болевой чувствительности в стопах и кистях. Заболевание, хотя и имеет ограниченную область распространения, неуклонно прогрессирует, и в течение 5 лет слабость в дистальных отделах достигает значительной степени.

СЕМЕЙНЫИ АНАМНЕЗ

Заболевание наследуется по доминантному типу, но диагностические проблемы зачастую встают из-за неоднородности клинических проявлений у болеющих членов семьи, или же потому что семейный анамнез невозможно проследить из-за наличия приемных детей, либо по каким-то другим причинам. Dyck, Oviatt и Lambert (1981) обнаружили, что это наиболее распространенная невропатия, которая раньше не диагностировалась, что обычно было связано с недостаточным распознаванием болеющих членов семьи. В описаниях случаев редко можно встретить классическое развитие клинических проявлений, указанных выше, а у некоторых больных родственников единственными признаками поражения были сниженные скорости проведения и патологические находки при биопсии нерва. Dyck, Oviatt и Lambert (1981) подчеркивают важное значение клинического обследования родственников, включая ограниченные исследования проводимости нервов, при подозрений на наследственную этиологию заболевания.

ЭЛЕКТРОДИАГНОСТИКА

При всех демиелинизирующих невропатиях наличие измененной проводимости нерва является ключом к клиническому диагнозу. Это особенно касается гипертрофической формы болезни Шарко — Мари — Тута (ШМТ), при которой скорость проведения составляет менее 60% от нормальной величины в каждом исследованном нерве. Buchthal и Behse (1977) исследовали сенсорные ответы икроножного нерва и сопоставили их с данными биопсии. Часто денервация мышцы короткого разгибателя большого пальца оказывается полной или столь выраженной, что тяжелое поражение аксона обусловливает снижение скорости проведения. При исследованиях срединного нерва величина скорости проведения 38м/с была пограничной между демиелинизированной и аксонной формами болезни ШМТ. У представителей семей, страдающих заболеванием, отмечалось четкое соответствие с показателями скорости проведения по двигательным нервам. Однородное замедление проведения на всем протяжении нерва, тесная взаимосвязь показателей двух соседних нервов одной конечности и недостаточная дисперсия, или блокада проводимости, недавно были выделены в качестве электродиагностических особенностей, характерных для наследственных демиелинизирующих невропатий. Эти особенности часто позволяют отдифференцировать наследственные и приобретенные формы заболевания.

ПАТОГЕНЕЗ

Природа метаболического дефекта, приводящего к развитию гипертрофической формы болезни ШМТ, остается неизвестной. Недавние исследования показали, что генетический дефект при данном заболевании связан с участком Duffy на хромосоме I. Калибр промежуточных аксонов и аксонов большого диаметра лишь в малой степени зависит от толщины миелинового слоя, количества миелиновых пластин и протяженности миелиновой спирали. Это позволило считать, что аксонная атрофия представляет собой первичное патологическое изменение и сегментарная демиелинизация и ремиелинизация могут быть вторичными при данном заболевании. Однако данные по пересадке биоптата икроножного нерва человека к седалищному нерву мыши показывают дефектность леммоцитов при болезни ШМТ, так как последние не в состоянии поддерживать нормальную миелинизацию регенерирующих волокон седалищного нерва мыши.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфической терапии не существует и лечение является паллиативным. Наложение шин для поддержания стоп полезно, когда слабость в них становится значительной. В некоторых случаях показаны ортопедические процедуры для растяжения или перемещения сухожилий, а также артродез.

Болезнь Рефсума
(heredopathia atactica polyneuritiformis)

Заболевание наследуется по рецессивному типу. Его клинические проявления включают хроническую периферическую невропатию и пигментную дегенерацию сетчатки (пигментный ретинит) в сочетании с перцептивной глухотой, ихтиозом кожи, аномалиями развития скелета и кардиальной патологией. Эти дополнительные клинические особенности обычно позволяют четко отдифференцировать болезнь Рефсума от наиболее распространенных форм хронической демиелинизирующей невропатии. Возраст начала заболевания варьирует от раннего детства до третьего десятилетия жизни. Специфические метаболические нарушения, ведущие к накоплению фитановой кислоты в нерве и других тканях, являются отправным пунктом диагностики.
Степень и комбинации двигательных нарушений И нарушений чувствительности могут быть различными. Скорость проведения по двигательным нервам существенно снижена, что является прямым отражением выраженной сегментарной демиелинизации. В некоторых случаях, однако, отмечалось лишь незначительное снижение скорости проведения, наводящее на мысль о том, что степень сегментарной демиелинизацйи не является первичным проявлением метаболической дисфункции, а, возможно, отражает ее тяжесть. Имеются данные о том, что, в отличие от других наследственных демиелинизирующих невропатий, при болезни Рефсума степень демиелинизации периферических нервов может варьировать в широких пределах у членов одной и той же семьи и даже больше проявляться в проксимальных (корешки и конский хвост), чем в дистальных частях периферических нервов.

ХРОНИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ПОЛИНЕВРОПАТИИ (ХВДП)

Предполагается, что эти заболевания являются вариантом хронического синдрома Гийена — Барре (СГБ). Гистологически они характеризуются рассеянным распространением воспалительных очагов в корешках, сплетениях, стволах нервов и нервных окончаниях в сочетании с отличительными электрофизиологическими особенностями, отражающими это непостоянное, мультифокальное распространение очагов демиелинизации. За исключением времени развития заболевания клинические особенности острого СГБ и данной хронической невропатии во всем схожи. Общепринятым является мнение, что в основе обоих заболеваний лежат иммунологические нарушения. Доказательства в пользу этого были получены при исследовании экспериментального аллергического неврита у животных, который вызывался введением цельного миелина периферического нерва или очищенных антигенов, таких, как Р2 или галактоцереброзид. В отношении точного понимания заболевания у человека релевантность этих моделей остается неопределенной. Четко установлено, однако, что в некоторых случаях отмечается хорошая реакция на супрессивную терапию. Диагностика базируется на распознавании ненаследственного характера хронической полиневропатии и выявлении особенностей демиелинизации при исследовании скорости проведения, а также на основании воспалительных демиелинизирующих изменений, полученных при биопсии нерва. Для установления диагноза важно также исключить другие системные заболевания или интоксикации, сопровождающиеся невропатией.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Заболевание наблюдается во всех возрастных группах от детского до пожилого возраста и наиболее часто возникает на пятом и шестом десятилетии. В больших сериях наблюдений отмечается значительное преобладание мужчин. Течение болезни стабильно прогрессирующее, постепенно прогрессирующее или рецидивирующее. Изредка после острого или подострого начала отмечается монофазное течение заболевания. В редких случаях у больных в анамнезе имеются указания на предшествующую инфекцию, иммунизацию или введение биологического материала (укус, инъекция) в течение тех нескольких недель, когда появились симптомы заболевания или возник рецидив. Мышечная слабость и симптомы нарушения чувствительности развиваются равномерно. Поражение носит симметричный характер, но встречаются и случаи множественной мононевропатии. В отличие от аксонных полиневропатий, слабость в проксимальных отделах выражена так же, как и в дистальных. Этим объясняются жалобы больных на трудности при вставании со стула или попытке поднять предмет над головой, так же, как и привычное спотыкание при ходьбе и невозможность удержать предмет в руке. Симптомы нарушения чувствительности в виде «перчаток и носков» обычно указывают на поражение толстых волокон по крайней мере на ранней стадии процесса. Это описывается как снижение чувствительности («онемение» или «покалывание»), тогда как боли в руках и стопах встречаются намного реже. У некоторых больных наблюдается слабость межреберных и бульбарных мышц. К числу редких дополнительных находок можно отнести застойный диск зрительного нерва или утолщение при пальпации стволов периферических нервов. Локальное утолщение в сочетании с феноменом Тинеля описывалось при мультифокальной форме заболевания. Часто оно локализуется в стволах срединного и локтевого нервов верхней конечности и может сопровождаться блокадой проводимости, которая сохраняется на одном и том же участке в течение месяцев или лет.
Приблизительно у половины больных наблюдается прогрессирующее течение заболевания, у одной трети — рецидивирующее и у остальных — монофазное, при котором острая недостаточность сохраняется на протяжении 6 мес или более после начала болезни. По данным Клиники Майо, из 53 больных, наблюдавшихся в среднем 7,4 года, у 4% отмечалось восстановление, 68% остались амбулаторными, 28% продолжали быть прикованными к постели или к креслу-каталке, и у 6 больных этой группы смерть могла быть отнесена к основному заболеванию.

ЭЛЕКТРОДИАГНОСТИКА

Существует паттерн изменений проводимости нерва, четко указывающий на приобретенную демиелинизируюшую невропатию и позволяющий отдифференцировать ее от хронических семейных демиелинизирующих невропатий. При сравнении скорости проведения по проксимальным отделам и латентных периодов в дистальных точках эквивалентных сегментов двух нервов на одной и той же конечности у этих больных будет наблюдаться различное замедление скорости проведения. Значительная дифференциальная дисперсия составного потенциала действия двигательного нерва всегда имеет место и часто может обнаруживаться блокада проводимости. Последние особенности наиболее выражены в подгруппе, идентифицируемой как мультифокальная демиелинизирующая невропатия, клинические проявления которой наводят на мысль о множественной хронической мононевропатии. При этом локальная блокада проводимости, которую обычно удается выявить в верхней конечности, может сохраняться месяцами или годами, указывая на локальную область демиелинизации со стойкой неспособностью к ремиелинизации. Выявление локальных участков блокады проводимости в различных нервах, находящихся вне областей возможного сдавления нерва, является ключом к диагнозу. Эта подгруппа, в которой клинические проявления непосредственно связаны с четко локализованными участками блокады проводимости, обладает особыми преимуществами при изучении эффективности различных видов терапии, так как объективные электрофизиологические исследования могут использоваться для подтверждения реакции на лечение.

СПИННОМОЗГОВАЯ ЖИДКОСТЬ

Число лимфоцитов в спинномозговой жидкости обычно находится в пределах нормы, хотя у нескольких больных, по крайней мере при однократном исследовании, отмечалось повышение количества клеток.
У большинства больных по крайней мере при однократном исследовании обнаруживается повышение содержания белка в спинномозговой жидкости более 45 мг/100 мл. Уровни белка часто достигают нескольких сотен мг/100 мл, но повышенный уровень белка не является основой для диагностики и может быть связан с наличием или отсутствием воспалительных очагов в корешках нерва.

БИОПСИЯ НЕРВА

В клинической практике биопсия кожного нерва редко бывает необходима для диагностики. Биопсия включает выбор икроножного, поверхностного малоберцового или поверхностного лучевого нервов. При выборе участка для биопсии важное значение имеют электродиагностические данные.
Гистологические изменения, выявляемые на парафиновых срезах, включают инфильтраты мононуклеарных клеток, эндо-невральный отек и образования в виде «луковичных головок». Мононуклеарные инфильтраты располагаются периваскулярно или могут распространяться более диффузно в эндоневрий. Они обнаруживаются приблизительно в 50% случаев. Сегментарная демиелинизация лучше всего определяется в разволокненных препаратах.Отсутствие миелинизированных волокон, обычно очевидное, можно подтвердить и подсчетом числа аксонов в квадратном миллиметре пучка.

ЛЕЧЕНИЕ

Кортикостероиды

С 1958 г., когда Austin сообщил о случае улучшения рецидивирующей полиневропатии на фоне приема кортикостероидов, положительный эффект кортикостероидов в лечении ХВДП. Лечение обычно начиналось с высоких разовых доз преднизолона по 100 мг/сут (1,5 мг/кг у детей). После первых 4 нед лечения в последующие 3 мес эта доза снижалась до поддерживающей дневной дозы 20— 40 мг. Некоторые авторы в этот период предпочитают проводить лечение в чередующиеся дни, назначая по 100 мг через день. Такая схема лечения как будто уменьшает побочное действие терапии — развитие кушингоидной конституции, диабета, остеопороза и асептического некроза. При любой схеме лечения в период снижения дозы возникал «срыв» в виде рецидива заболевания. Чтобы вновь установить контроль над болезнью, обычно требовалось увеличить дозу. После периода стабилизации доза снова постепенно снижалась, но на этот раз гораздо медленнее, до достижения оптимального поддерживающего уровня. Побочные эффекты терапии достаточно серьезны. Наиболее распространенными осложнениями являются остеопороз (особенно у женщин) и катаракта. Хорошо известны и такие серьезные осложнения как асептический некроз головки бедренной или плечевой кости, прободение желудка и желудочное кровотечение, обострение туберкулеза легких. При несомненной предрасположенности у некоторых больных развивается гипергликемия и гипертензия.

Азатиоприн

До настоящего времени не было сообщений о контролированных клинических опытах применения азатиоприна при ХВДП. В этих наблюдениях азатиоприн применялся в дозе 2—3 мг/кг/сут, часто в комбинации с преднизолоном по 1 мг/кг/сут. Обычно препарат назначался очень тяжелым больным, у которых отсутствовал эффект при приеме кор-тикостероидной терапии. Кроме того, он применялся у больных, находящихся на высоких поддерживающих дозах кортикосте-роидов и сохраняющих соответствующий риск развития осложнений. Азатиоприн — потенциально опасный препарат и за больными необходимо постоянно и тщательно наблюдать, проводя частые исследования крови и определение количества тромбоцитов. Осложнения включают лимфопению, токсическое влияние на печень, повышенный риск развития лимфомы и снижение резистентности организма к инфекциям

Плазмаферез

Роль замены плазмы в лечении ХВДП пока не определена. В некоторых случаях отмечается соответствующий ответ на этот вид терапии. В исследовании двойным слепым методом, проводившемся в клинике Мейо на лечение отреагировали больные как в лечебной, так и в контрольной группе, и по этим результатам слишком рано было делать какой-либо вывод, за исключением того, что исследования двойным слепым методом осуществимы и необходимы.

Другие виды, лечения

В экспериментальных клинических опытах предпринимались попытки применить и другие методы лечения. Они включали антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), циклоспорин А, облучение всего тела. Ни один из них в настоящее время не может быть рекомендован.

ХВДП при парапротеинемии

Интересную группу представляют больные с клиническими, электрофизиологическими, ликворологическими и гистологическими особенностями ХВДП, у которых выявляется циркулирующий парапротеин, обычно IgMk. В отдельных случаях IgM образует специфические связи с определенным компонентом миелина, миелин-связанным гликопротеицом (МСГ, myelin associated protein, MAG). Хотя, поддавшись соблазну, можно составить спекуляцию, что именно это антитело обусловливает демиелинизацию нерва, доказательств в пользу этого пока еще нет. В одном недавнем исследовании сообщалось, что инъекция в нерв сыворотки больного и очищенного. IgM вызывала фокальную демиелинизацию седалищного нерва кошки. Один из клинических симптомов, который является характерной особенностью в большинстве случаев,—-наличие сенситивной атаксии в конечностях и тремор.

ХВДП при остеосклеротической миеломе

Остеосклеротическая форма множественной миеломы встречается редко. При ее возникновении у 50% больных развивается ХВДП. У большинства больных можно обнаружить уровни моноклоновых сывороточных белков, все с легкими цепями типа ламбда, но результаты других лабораторных исследований обычно оказываются нормальными. У многих больных отмечается также органомегалия и эндокринные нарушения, или их сочетание. Лечение одиночных очагов с помощью локального облучения обычно улучшает течение невропатии. Химиотерапия в течении множественных остеосклеротических очагов приносит меньшую пользу.